Cosa ci insegna il caso Zolpidem sulla farmacologia di genere

Nell’episodio Aspettando Giuda della terza stagione di Dr. House, scopriamo finalmente l’origine dell’iconico tormentone: “Non è mai Lupus”. House ha bisogno di altro Vicondin (un potente antidolorifico oppioide a base di idrocodone e paracetamolo, ampiamente utilizzato negli Stati Uniti ma non commercializzato in Italia e nel resto d'Europa) ma James Wilson preoccupato per la sua dipendenza si rifiuta di dargli altri farmaci. A questo punto si scopre il suo stratagemma: House nascondeva le pillole (il suo Vicodin) in un manuale sul lupus. Era convinto che nessuno l’avrebbe mai aperto, perché quella diagnosi, nella sua esperienza, non trovava mai riscontro nei pazienti. Proprio per questo, il volume rappresenta un nascondiglio ideale, un libro destinato a rimanere chiuso, ignorato. Se quel manuale fosse dedicato alla farmacologia di genere, materia fondamentale ma ancora troppo spesso ignorata nella pratica clinica, non ci saremo stuite se House lo avrebbe comunque scelto come nascondiglio ideale: un testo destinato, purtroppo, a restare intonso e ignorato quanto quello sul lupus. Caro dottor House non è il lupus, è che mancano i dati!

Cosa è la farmacologia di genere

L’OMS definisce la medicina di genere come lo studio dell’influenza delle differenze biologiche legate al sesso e delle differenze socio‑culturali legate al genere sullo stato di salute e di malattia di ogni persona. All’interno di questo approccio rientra la farmacologia di genere, cioè l’analisi di come in base al genere le persone assorbono, metabolizzano e reagiscono ai farmaci in modo diverso, con conseguenze sull’efficacia, sulla sicurezza e sul rischio di reazioni avverse.

La farmacologia di genere è nata come evoluzione della ricerca biomedica tra gli anni ’80 e ’90, quando si è iniziato a riconoscere che uomini e donne possono rispondere in modo diverso ai farmaci. Una figura fondamentale in questo percorso è Bernadine Healy, cardiologa statunitense che nel 1991 divenne la prima donna a dirigere i National Institutes of Health (NIH). Durante il suo mandato si rese conto di una distorsione significativa: la cardiologia era costruita quasi interamente su dati maschili. Le donne venivano arruolate meno frequentemente negli studi clinici, sottoposte a un numero inferiore di esami diagnostici e, in alcuni casi, trattate più tardi rispetto agli uomini.

Healy coniò il termine Yentl syndrome per descrivere questa disparità. 

Il nome deriva da Yentl, film diretto e interpretato da Barbra Streisand, tratto da un racconto di Isaac Bashevis Singer. Nel film, Yentl è una giovane donna ebrea che, per poter studiare il Talmud (uno dei testi sacri e fondamentali dell'ebraismo), attività vietata alle donne nella sua comunità, è costretta a travestirsi da uomo. Solo fingendosi maschio riesce ad accedere all’istruzione e al riconoscimento intellettuale. Healy utilizzò questa metafora per descrivere ciò che accadeva alle donne con malattie cardiache: venivano prese sul serio, sottoposte ad angiografie o trattate con la stessa intensità degli uomini solo quando i loro sintomi imitavano quelli maschili considerati “classici”, come il dolore toracico tipico o determinati pattern diagnostici. Se invece presentavano sintomi diversi, più frequenti nelle donne, come dispnea, affaticamento o dolore atipico, il rischio era quello di essere sottovalutate o trattate meno tempestivamente. In altre parole, per ricevere le stesse cure, le donne dovevano “assomigliare” agli uomini, proprio come Yentl doveva fingersi uomo per poter studiare. 

Ovviamente non si tratta di pura teoria, le conseguenze sono tangibili. 

Lo sapevi che circa il 60% dei ricoveri ospedalieri per reazioni avverse ai farmaci riguarda donne?
Watson S et al. Reported adverse drug reactions in women and men: Aggregated evidence from globally collected individual case reports during half a century. EClinicalMedicine. 2019;17:100188. doi:10.1016/j.eclinm.2019.10.001.

Tratto da una storia vera

La storia dello Zolpidem, uno dei farmaci per l’insonnia più prescritti al mondo dagli anni ’90, è emblematico. Fu inizialmente approvato con lo stesso dosaggio per uomini e donne, in un’epoca in cui le differenze biologiche di sesso erano poco considerate nella ricerca clinica. Studi post-marketing successivi dimostrarono però che le donne metabolizzano lo Zolpidem più lentamente, mantenendo concentrazioni ematiche più alte fino al mattino successivo, con possibili effetti sulla vigilanza e sulla sicurezza, in particolare alla guida. 

Solo nel 2013, la FDA raccomandò di ridurre il dosaggio iniziale per le donne. La vicenda dello Zolpidem ricorda il caso del Talidomide: farmaci sperimentati solo sugli uomini o su popolazioni ristrette, con conseguenze devastanti sui corpi femminili (ne parliamo nell’articolo Fidati, funziona!). Già nel 1932, alcuni ricercatori osservavano che i barbiturici producevano effetti diversi nei maschi e nelle femmine negli esperimenti sugli animali. 

Nonostante queste prime evidenze, i primi passi concreti verso una riforma della ricerca clinica arrivarono solo nel 1993, quando la FDA introdusse linee guida che obbligavano a reclutare entrambi i sessi nei trial clinici fino ad allora, il riferimento era il maschio bianco, giovane, sui 70 kg, modello standard per la ricerca clinica.

Dalla Sindrome di Yentl a oggi 

Secondo uno studio di Daitch et al. (2022) pubblicato su Trials la percentuale complessiva di donne arruolate nei trial clinici randomizzati inclusi nell’analisi era pari a circa il 41%, significativamente inferiore al 50 % atteso considerando la prevalenza femminile nelle popolazioni studiate. In trial cardiovascolari, la partecipazione femminile era particolarmente bassa, con medie spesso sotto il 35 %, nonostante le malattie cardiovascolari colpiscano in maniera simile uomini e donne. Nelle aree di oncologia e malattie autoimmuni, la rappresentanza femminile era più vicina al 50 %, ma ancora inferiore rispetto al reale impatto delle patologie sulle donne. 

Dagli anni ‘90, quando la cardiologa Healy utilizzò la metafora del film Yentl per mettere in luce il fatto che alle donne venissero diagnosticate patologie cardiovascolari solo se simulavano sintomi maschili, come il dolore al torace, a oggi le cose non sono cambiate molto, come mostrano i dati dello studio del 2022. Dietro a questo vuoto scientifico si nasconde l’eredità di un bias culturale, che per decenni ha considerato gli uomini come modello standard della medicina. Il corpo femminile, al contrario, è stato spesso percepito come una variante o un soggetto più complesso, a causa delle variazioni ormonali, e quindi da escludere dai trial clinici per motivi di comodità o per presunti rischi aggiuntivi. 

Però le donne non sono uomini senza ciclo

Il ciclo mestruale è una variabile fondamentale: molti farmaci possono avere effetti diversi a seconda della fase del ciclo. Alcuni antidepressivi, ad esempio, possono risultare troppo potenti o insufficienti a seconda della fase ormonale, mentre alcune terapie per il ritmo cardiaco possono risultare pericolose, a volte fatali, nei primi 14 giorni del ciclo. Purtroppo, quando le donne vengono incluse nei trial, spesso il test viene somministrato all’inizio della fase follicolare, quando i livelli ormonali sono minimi, ignorando l’intera variabilità fisiologica.

Oltre alla variabilità ormonale, il corpo maschile e quello femminile presentano differenze significative: dimensioni degli organi, composizione e distribuzione di massa grassa e magra, contenuto di liquidi corporei, espressione enzimatica per il metabolismo dei farmaci e risposta immunitaria differente. Questi fattori influenzano farmacocinetica e farmacodinamica dei medicinali, e cioè il modo in cui il farmaco viene assorbito dal corpo e gli effetti sull’organismo. Uno studio del 2007 su topi maschi e femmine mostrò che i farmaci sperimentati avevano effetti diversi tra i sessi nel 54% dei casi (Beery & Zucker, 2007, Sex does matter: comments on the prevalence of male-only investigations of drug effects on rodent behaviour). Nonostante ciò, la maggior parte delle sperimentazioni cliniche descrive ancora principalmente dati provenienti dagli uomini, anche per farmaci destinati prevalentemente alle donne. Ma … 

Le donne, e tutti quei corpi che non sono riconducibili al modello “neutro” o “standard”, non sono uomini in formato ridotto

Continuare a prescrivere farmaci secondo il modello dell'efficacia sul maschio adulto bianco espone le donne e tutti i corpi diversi dal modello neutro a rischi di sovradosaggio e effetti avversi. Questo riguarda anche persone transgender, anziani e bambini, categorie ancora fortemente sotto rappresentate negli studi clinici. 

Questa esclusione sistematica non è stata priva di conseguenze: ha prodotto una grave mancanza di dati sugli effetti dei farmaci, delle terapie e delle diagnosi su una parte significativa della popolazione. Quando i dati mancano, le cure diventano meno precise, i dosaggi meno sicuri e le diagnosi più tardive o errate. Il risultato è una medicina che funziona meglio per alcuni corpi e peggio per altri, trasformando la differenza biologica in una disuguaglianza sanitaria. 

È da questa consapevolezza che nasce Geen, con l’obiettivo di colmare il gap di dati che ha escluso intere categorie dalla conoscenza scientifica. Geen parte dall’idea che ogni corpo debba essere rappresentato, e che solo raccogliendo dati su questa diversità si possano costruire soluzioni davvero adeguate. Perché una medicina che ignora le differenze non è neutra: è semplicemente incompleta.

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